짜게 먹어 생긴 고혈압 치료 가능성 제시

단백질 히스톤 변형시켜 나트륨 배설 늘리는 약물 개발 중

[쿠키 건강] 식염감수성 고혈압의 발병 위험은 비만과 대사증후군, 과잉 염분섭취 등으로 높아진다.

도쿄대학대학원 신장내분비내과 교수 후지타 토시로 교수팀은 염분 섭취에 따른 교감신경 활동의 항진이 식염감수성 고혈압 발병을 초래한다는 메커니즘을 밝혀내 Nature Medicine에 발표했다.

교수팀은 고혈압 환자 가운데 식염감수성이 높은 비율이 서양인보다 동양인에서 높은 만큼 짜게 먹는 동양인에 많은 도움이 될 것이라고 보고 있다.

식염감수성 고혈압의 발병에는 진핵세포의 염색체를 구성하는 단백질인 히스톤이 변형돼 신장의 나트륨(Na) 배설능력을 떨어트리는 등 유전자 발현을 조절하는 현상인 후생유전학이 관여하고 있다고 한다.

후생유전학(後生遺傳學)이란 DNA 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이루어지는 유전자 발현의 조절인 후생유전적 유전자 발현 조절을 연구하는 유전학의 하위 학문이다.

소금을 섭취하면 교감신경 활동이 항진하는데 이는 신장의 나트륨 배설을 떨어트리는 것으로 보인다. 배설능력은 세포핵에 있는 염분 배설성 유전자인 WNK4의 전사활성 정도에 따라 좌우된다.

WNK4은 신장 원위 요세관의 Na-염소(Cl) 공(共)수송체 (NCC) 활성을 억제해 나트륨 배설을 촉진시키는데 이 유전자에는 히스톤아세틸화가 관여한다.

후지타 교수는 교감신경 활동의 항진으로 활성된 β2 아드레날린 작동성 수용체에 의한 자극이 히스톤아세틸화를 유도한다는 사실을 발견했다.

염분 섭취로 교감활동이 항진되면 신경전달 물질인 노르 아드레날린이 방출되고 β2 아드레날린 작동성 수용체가 활성된다.

그리고 이로 인해 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)8이 인산화돼 히스톤아세틸화가 발생하는 것이다.

문제는 일반적으로 히스톤아세틸화는 유전자의 전사 활성을 촉진시키지만 WNK4는 이러한 메커니즘을 거쳐도 발현이 억제돼 신장의 나트륨 배설 기능에 장애가 생겨 혈압이 높아진다는 것이다.

교수팀은 추가 연구를 통해 WNK4 프로모터 영역에 유전자의 전사 활성을 억제시키는 네거티브(negative) 당질 코르티코이드 인식배열(nGRE)이 존재하며 히스톤아세틸화가 nGRE 작용을 강화시킨다는 사실을 밝혀냈다.

즉 이 구조가 히스톤아세틸화에 의한 WNK4의 발현 억제를 유도하는 요인이라는 것이다.

후지타 교수는 “WNK4 발현에는 아드레날린이, 억제에는 히스톤아세틸화가 관련한다는 개념은 지금까지 전혀 알려지지 않았다. 이 개념은 염분 과다섭취가 식염감수성 고혈압의 발병 위험을 높이는데는 WNK4의 전사활성 변화, 즉 ''후생 유전학''이 관여한다는 새로운 연구 결과”라고 설명했다.

이같은 연구 결과에서 식염감수성 고혈압에 대한 새로운 신약개발 대상으로 히스톤아세틸화을 억제하는 히스톤수식약물의 임상 응용이 시도되고 있다.

실제로 광질코르티코이드의 초산 데옥시코르티코스테론(DOCA)으로 고혈압을 유발시킨 쥐에 이 약물을 투여하자 DOCA만 투여한 쥐에 비해 WNK4 발현량이 유의하게 증가하고 동맥압이 유의하게 떨어진 것으로 나타났다.

또한 이 약물은 고혈압 치료에 사용되는 이뇨제의 부작용인 고요산 혈증이나 저칼륨 혈증의 발생 위험이 낮다고 교수팀은 설명했다. 국민일보 쿠키뉴스 제휴사 / 메디칼트리뷴 김준호 기자 jkim30@medical-tribune.co.kr