대구경북과학기술원(DGIST·디지스트)은 뇌과학과(시냅스 다양성 및 특이성 조절연구센터 소속) 엄지원 교수 연구팀이 만성적인 뇌 염증이 반복행동장애를 유발하는 원인과 분자 작동 원리를 규명했다고 12일 밝혔다.
연구팀은 뇌 속 면역세포의 염증 반응이 특정 수용체의 과활성을 유도하고 이를 통해 자폐스펙트럼장애(ASD)나 강박장애(OCD) 환자에게 나타나는 의미 없는 반복행동이 유발될 수 있음을 입증했다.
문이 제대로 잠겼는지 반복해서 확인하거나 손을 여러 번 씻는 행동 등이 강박 증상으로 잘 알려져 있다. 증상이 심해지면 자폐 스펙트럼 장애나 강박장애로 이어질 수 있다. 지금까지는 주로 신경회로 이상이나 유전적 요인이 원인으로 추정됐지만 뇌 염증이 이러한 행동을 유발한다는 직접적인 연관성은 밝혀지지 않았다. 엄 교수팀은 이번 연구를 통해 반복행동에 뇌 염증이 핵심 역할을 할 수 있음을 제시했다.
연구팀은 먼저 염증 반응을 유발하는 유전자인 ‘NLRP3 유전자’ 돌연변이를 보유한 생쥐를 이용해 실험을 진행했다. 이 유전자는 뇌 내 면역세포인 미세아교세포(microglia)를 자극해 만성 염증 반응이 지속되도록 한다. 그렇게 염증이 계속되면 흥분성 신경전달에 중요한 ‘NMDA 글루타메이트’ 수용체가 과도하게 활성화되며 그에 따라 의미 없는 행동을 반복하거나 불안해하는 증상이 뚜렷하게 나타났다.
연구팀은 과도하게 활성화된 NMDA 글루타메이트 수용체가 반복행동의 원인이라는 점에 주목해 기존 알츠하이머병 치료제 중 하나인 ‘메만틴’이라는 약물을 NLRP3 유전자 돌연변이 생쥐에게 투여했다. 그 결과 무의미한 행동을 계속 반복하던 증상이 눈에 띄게 줄어들고 NMDA 글루타메이트 활성도 정상 수준으로 회복됐다. 이를 통해 NMDA 글루타메이트 수용체의 과활성이 반복행동을 일으키는 직접적인 원인임을 입증했다.
이어 연구팀은 뇌 염증이 NMDA 글루타메이트 수용체를 어떻게 자극하는지에 관해서도 실마리를 찾았다. 염증 상태의 미세아교세포가 인터루킨-1베타(IL-1β)라는 염증 유발 물질(사이토카인)을 분비하며 NMDA 글루타메이트 수용체에 영향을 준다는 사실을 밝혀냈다. 이에 인터루킨-1 수용체의 작용을 차단하는 치료제(인터루킨-1RA)를 생쥐에 주입하자 NMDA 글루타메이트 수용체의 과활성이 억제되고 반복행동도 사라졌다.
특히 이번 연구에 사용된 메만틴과 인터루킨-1RA(상품명 아나킨라)는 이미 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받은 치료제로 현재 알츠하이머병과 류마티스 관절염 환자에게 사용되고 있다. 새로운 신약을 개발하지 않고도 이미 안정성과 효능이 검증된 약물을 자폐증이나 강박장애 치료에 재활용할 수 있는 가능성을 보여준다. 이와 같은 ‘약물 재창출’ 전략은 개발 기간과 비용을 크게 줄일 수 있어 실제 치료제 상용화에도 도움이 될 수 있다.
엄지원 교수는 “이번 연구는 만성 뇌염증이 NMDA 글루타메이트 수용체의 과활성화를 유도하고 이로 인해 반복행동장애가 유발됨을 입증한 사례”라며 “반복행동을 주로 동반하는 자폐 스펙트럼 장애나 강박장애 치료에 새로운 치료 접근법을 제시할 수 있을 것”이라고 말했다.
이번 연구결과는 디지스트 뇌과학과 정혜지 박사가 제1저자로 참여했으며 과학학술지(Cell Reports)에 지난 7일자 온라인 게재됐다. 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 기초연구실지원사업 및 중견연구자지원사업의 지원으로 수행됐다.
대구=최일영 기자 mc102@kmib.co.kr
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