‘덜 먹게 하면서 에너지는 더 쓰게’… 차세대 비만 치료제 진화

‘덜 먹게 하면서, 에너지는 더 쓰게.’

위고비와 마운자로 등 최근 주목받는 이른바 ‘GLP-1(글루카곤 유사 펩타이드-1)’ 계열 비만 신약의 향후 진화 방향은 한 마디로 이렇게 요약된다. 식후 소장에서 분비돼 식욕을 억제하고 혈당을 조절하는 GLP-1을 기본으로 4~5개의 장·췌장 호르몬을 하나로 묶거나 병용해 GLP-1 단독보다 체중 감량 효과는 더 키우고 2형 당뇨병을 넘어 심장·콩팥·간 등 대사 합병증 치료까지 범위를 넓히는 쪽으로 빠르게 나아갈 것이라는 것이다. 현재 전 세계적으로 임상 단계에 있거나 개발 중인 GLP-1 계열 차세대 비만 치료제는 대략 30여개에 달하는 것으로 파악된다. 국내에서도 한미약품, 셀트리온, 일동제약 등 여러 제약사가 주사제, 경구제(알약), 근감소증·구토 등 부작용 감소 약물 같은 다양한 치료제를 경쟁적으로 개발 중이며, 조만간 국산 1호 비만 신약이 나올 것이란 기대감이 크다.


분당서울대병원 내분비내과 임수(사진)교수는 2일 “GLP-1 기반 치료제들이 등장하면서 단순히 체중을 줄이는 데 그치지 않고 심혈관 질환 위험 감소, 콩팥 보호 효과, 지방간 개선 등 여러 합병증 영역에서 임상적 이점이 확인되기 시작했다”고 짚었다. 치료 목표가 ‘체중 감소’에서 ‘심장-콩팥-대사 질환의 통합적 관리’로 확장되고 있다는 것이다.

임 교수팀과 가톨릭의대 부천성모병원 손장원 교수팀은 최근 독일 보훔대 마이클 넉 박사와 함께 국제 학술지(Endocrine Reviews)에 당뇨병과 비만 치료제의 발전 방향을 정리한 리뷰 논문을 발표했다.

연구팀이 주목한 핵심적 변화는 GLP-1 조절에서 이른바 ‘복합 조절’로의 이동이다. 이미 보급된 위고비(세마글루타이드)와 마운자로(터제파타이드)의 성분은 장에서 나오는 호르몬을 조절하는 기전이다. 세마글루타이드는 GLP-1 단일 작용제, 터제파타이드는 GLP-1과 함께 십이지장 K세포에서 분비되는 GIP 호르몬을 타깃으로 한 ‘2중 작용제’다. GIP는 췌장의 인슐린 분비를 촉진하며 GLP-1과 함께 혈당 조절 축을 형성한다.

여기에 더해 글루카곤, 아밀린, PYY 호르몬 등 다른 경로까지 겨냥한 신약 개발 연구가 활발하다. PYY는 소장의 L세포에서 식후 분비돼 식욕을 억제하고 포만감을 유도한다. 글루카곤은 췌장 알파세포에서 분비돼 간의 포도당 생성을 증가하는 역할을 하지만 동시에 에너지 소비를 높이고 간 지방을 줄이는 축도 갖고 있다. GLP-1과 함께 설계하면 혈당 상승을 상쇄하면서 체중 감소 효과를 극대화할 수 있다. 아밀린은 췌장 베타세포에서 인슐린과 함께 분비돼 포만감을 높이고 위 배출을 지연시키므로 GLP-1과 상보적 작용을 한다.


개발 전략은 두 가지 방향이다. 하나는 한 분자가 여러 수용체를 동시에 자극하는 ‘단일 다중 작용제’이고 다른 하나는 서로 다른 기전의 약물을 병용하는 방식이다. 가장 앞서 있는 것이 2중 및 3중 작용제다. GLP-1과 GIP, 글루카곤을 동시 자극하는 3중 작용제는 허가 전으로 임상시험이 진행 중이다. 아울러 4중, 5중 작용제에 대한 개념적 연구가 이뤄지고 있으나 아직 임상 개발 단계는 아니다.

현재까지의 임상 결과를 보면 3중 작용제는 기존 단일 또는 2중 작용제보다 더 큰 체중 감량 효과를 보이는 경향이 있다. 다중 작용제들은 평균 20% 이상 체중 감소가 가능한 수준까지 접근하고 있는데, 이는 과거 약물 치료(기존 GLP-1 계열 약물의 체중 감소도 15% 안팎)의 한계를 크게 넘어선 수치다. 다만 비만 수술 치료가 평균 30% 안팎의 체중 감소를 기대할 수 있다는 점을 감안하면 약물 치료가 수술을 완전히 대체한다고 단정하긴 어렵다.

문제는 다중 작용제가 되면 이론적으로 부작용이 증가할 가능성도 있다는 점이다. GLP-1 계열에서 흔한 부작용은 오심·구토·설사 등 위장관 증상이다. 여기에 글루카곤이 포함될 경우 심박수 증가 같은 신호가 관찰되기도 한다. 체중 감소 시 근육이 빠지는 문제도 극복해야 한다. 현재 장기 사용 시 근육 감소를 억제하는 약물과 병용하는 연구가 진행 중이다.

임 교수는 “앞으로 GLP-1 기반 치료제는 비만을 ‘미용’의 문제가 아니라 ‘만성질환’으로 다루는 전환점이 될 가능성이 있다”면서 “다만 단기 감량에 초점을 맞추기보다는 장기 유지 전략과 생활습관 개선이 함께 가야 한다”고 지적했다. 또 “정책적으로는 적응증에 맞는 의료적 사용을 보장하고 오·남용을 방지하며 장기 안전성을 모니터링할 체계가 필요하다”고 강조했다.

민태원 의학전문기자 twmin@kmib.co.kr

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